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肝細胞癌癥

2021-12-06 14:11:24 2573 Dr. Huo Lab.
     肝癌仍然是一個全球性的健康挑戰，估計到2025年肝癌的發病率為100萬例。肝細胞癌(HCC)是肝癌最常見的形式，約占90%的病例。乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染是HCC發展的主要危險因素。


      研究者基于基因組學、表觀基因組學、組織病理學和免疫學分析的幾項研究，建立了HCC的分子和免疫學分類。HCC的分子分類是基于所涉及的主要分子驅動和途徑，或取決于腫瘤的免疫狀態。HCC的免疫細胞分類基于免疫特征和肝細胞癌腫瘤分為不同的子類。

圖1 肝癌細胞的分子與免疫學分類

HCC危險因素

乙型肝炎病毒感染（HBV）

      HBV感染約占亞洲和非洲HCC病例的60%，西方HCC病例的20%。HBV是一種DNA病毒，可整合到宿主基因組，誘導插入突變，導致癌基因激活。

丙型肝炎病毒感染（HCV）

     慢性HCV感染是北美、歐洲和日本HCC患者最常見的潛在肝病。HCV是一種RNA病毒，不整合到宿主基因組。HCC主要局限于那些發展為肝硬化或慢性肝損傷并伴有橋接纖維化的患者。抗病毒(DAA)治療降低HCC的風險50 - 80%。

丁型肝炎病毒感染（HDV）

    HDV是一種RNA病毒，需要HBV表面抗原才能復制，因此具有傳染性。與單獨感染HBV的患者相比，HDV在全球將影響2000萬患者，并與更嚴重的肝病進程相關，包括增加纖維化和肝硬化的風險。有研究表明，急性或慢性HDV感染患者發生HCC的風險明顯高于單純HBV感染患者。

  • 酒精

    過量飲酒可導致酒精性肝病、肝硬化和肝細胞癌。與不飲酒的人相比，飲酒的HBV攜帶者發生HCC的風險更高。

  • 非酒精性脂肪肝（NASH）

    NASH是糖尿病或肥胖患者HCC發展的先兆，已經成為世界上大多數地區最常見的肝硬化原因。NASH導致的HCC比例迅速上升，目前占西方HCC病例的15 - 20%。

  • 年齡、性別等其他因素

    老齡化是一個強烈的危險因素，HCC也具有很強的男性優勢，少數民族(特別是西班牙裔)的HCC發病率高于白人，此外與吸煙有關的肝細胞癌風險增加。。


圖2 按地域和病因劃分的HCC發病率 

        改變的微環境是癌癥的關鍵特征，它參與了惡性進展的所有階段，從初始轉化階段，到侵襲，最終到轉移。

HCC機制

細胞起源

    肝癌的細胞起源尚有爭議。與任何類型的癌癥類似，細胞的起源可能是肝干細胞、轉運擴增細胞或成熟肝細胞。

HCC中的癌驅動基因突變

    通過TERT啟動子突變、病毒插入、染色體易位或基因擴增引起的端粒酶激活是最常見的驅動基因改變，大約80%的HCC可以觀察到。除了癌癥驅動突變，危險因素的聯合在HCC的發病機制中多有發生。例如，黃曲霉毒素B1的毒性作用因HBV感染而增強。

病毒感染相關的分子改變

    端粒酶的異位激活可以保護細胞不衰老，促進細胞轉化。與HBV相關的反復發作可激活潛在的致癌基因。病毒感染激活的特定致癌基因在肝細胞轉化過程中起著早期促進作用。

HCC相關突變特征     

       在慢性肝病和肝硬化的發展過程中，肝細胞逐漸積累了大量的基因突變和表觀遺傳變化，這是肝癌發病的基礎。肝臟解毒的大量代謝物可破壞肝細胞基因組，導致癌癥發生。  

      肥胖可引起全身改變，包括免疫功能改變和全身內分泌改變，這是多種癌癥的特征。目前的證據表明，在西方，脂肪肝正迅速成為肝癌的主要原因。  

與非酒精性脂肪肝相關的肝癌

氧化應激

    內質網應激、病理性脂肪吞噬、ROS產生增加和還原能力降低可導致脂肪酸負荷過重的肝細胞發生致癌基因改變，促進惡性細胞的擴張。

脂肪肝的免疫浸潤

    脂肪肝免疫細胞浸潤是NASH的組織病理學特征。免疫細胞和細胞因子在HCC的發病機制中起重要作用。

慢性炎癥

    HCC是一種典型的炎癥相關癌癥，約90%的HCC負擔與病毒性肝炎、過量酒精攝入、NAFLD或NASH所致的長期炎癥相關。

HCC的適應性免疫系統    

    細胞毒性T細胞(CD8+)被認為是抗腫瘤免疫的關鍵效應因子。Treg細胞被認為是肝細胞癌中介導T細胞功能障礙的罪魁禍首，腫瘤中Treg細胞數量越多，疾病預后越差。在肝癌小鼠模型中，B細胞既能促進又能抑制腫瘤的生長；三級淋巴結構，在HCC中可能具有抗腫瘤或促腫瘤作用。

    一旦病人進入肝硬化階段，肝細胞癌的風險足以使監測具有意義。許多來自肝硬化組織的基因特征與HCC發展的風險相關，這些基因特征與癌癥風險以及患者肝失代償的可能性和總體生存率相關。

    大多數HCC病例發生在慢性乙型肝炎或肝硬化患者中，偶然診斷在全球50% 的病例中發生，所以篩查就顯得尤為重要。

     除了治療主要原因(例如，病毒性肝炎)，目前在高危患者中沒有證明可以預防HCC發展的干預措施。抗病毒藥物對HBV復制的有效抑制和乙肝疫苗的普及降低了肝癌的發生率。同樣，新的DAA療法對HCV的高治愈率降低了慢性HCV感染患者的HCC發生率。阿司匹林的使用將肝癌的估計累積發生率從8%降低到4%。在普通人群和慢性肝病患者中，咖啡攝入量與肝癌發病率降低存在劑量依賴關系。

結論

      接種疫苗和抗病毒治療，可大大降低肝癌發生率；減少NASH危險因素，可能降低HCC的發生率；加強對危險患者的監測，有助于識別處于治療期的患者。

致敬 辛苦工作的科研工作者！

參考文獻：

Josep M. Llovet , Robin Kate Kelley etal.Hepatocellular carcinoma.Nature reviews. Disease Primers, (2021)7:6.